癌症患者听到“转移”这个词最害怕，但为什么人体的免疫系统或免疫治疗总是不能阻止肿瘤转移呢？上海科学家最近发现，肿瘤可以通过基因突变“改变”其特定的微环境，形成免疫屏障。这是当前免疫疗法疗效有限的生物学原因之一。该成果于2月12日在线发表在世界一流学术期刊《Cell》上。本文通讯作者为80后科学家王光川。五年前，他从美国留学归来，在中科院分子与细胞科学卓越中心成立研究组，开始解决这一科学难题。如果把肿瘤和系统免疫比作两军交战的话，胜败的关键可能就在于这两支“军队”的组建。王广川团队发现，以往的研究大多只关注细胞尺度上免疫细胞与肿瘤之间的相互作用，这相当于一一分析不同突变形成的微环境。为了对基因突变、微环境特征与免疫治疗的关系进行高通量研究，王广川与上海交通大学人工智能学院陈洛南教授合作，建立了CLIM-TIME这一新技术平台，可以“清晰地看到”两者的“定位”。他们很高兴地发现，当 391 个常见的肿瘤抑制基因被删除时，肿瘤在肺部形成了不同的转移微环境。这些微环境对免疫药物的敏感性各不相同，并且可以大致分为七类，其中一些是相对“可治疗”的微环境。DNA损伤修复基因缺失形成的肿瘤可以被大量免疫细胞“入侵”，使得肿瘤对免疫药物非常“敏感”。另一方面，还有一些不太熟悉的细胞，例如“骨髓细胞”。在细胞丰富但 T 细胞被排除的微环境中，导致 YAP 激活的抑癌基因的缺失会导致肿瘤内沉积大量胶原蛋白。这就像在肿瘤上添加了一个凝胶防护罩，保护免疫细胞免受外界侵害。肿瘤本质上对免疫药物醋不感兴趣。为了打破肿瘤的这种保护盾，研究团队将目光集中在LOXL2上，这是一种维持微环境“屏障”结构的关键分子。只要这一点受到抑制，肿瘤内的胶原蛋白沉积就会减少，从而使免疫细胞更容易侵入肿瘤内部并“杀死敌人”。王广川透露，他多次测试过肺癌、肠癌和乳腺癌的转移性小鼠模型，并成功提高了免疫疗法的抗肿瘤功效。与此同时，研究团队利用机器学习发现了负责决定转移性肿瘤免疫状态的基因，并建立了免疫治疗疗效的预测模型。仅使用 30 个特征基因，在小鼠肿瘤模型中预测免疫治疗疗效的准确性就 > 90%。 “未来，我们将努力将其转化为临床，造福癌症患者。”王光川说。回国仅五年就成为销量第一的刊物。王广川表示，能够取得这样的成绩，部分得益于有幸成为淋巴细胞赋能团队的一员。 2024 年，分子和细胞卓越中心组建了一支有组织的团队。中心副主任徐成吉研究员创立了这支“小而美”的TW团队o 高级研究人员。研究人员和回国的三位才华横溢的年轻科学家“这三位年轻人立即发表了高水平论文”。
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为什么免疫系统不能阻止肿瘤转移？这一结果解开了一个谜团，并发表在《Cell》上。
